رویکردهای کامپیوتری می تواند به عنوان پلی برای اکتشافات دارویی جدید در نظر گرفته شوند. در سال 2014، سازمان بهداشت جهانی مقاومت آنتی بیوتیکی در میکروارگانیسم ها را به عنوان یک تهدید بزرگ جهانی اعلام کرد. به همین دلیل بیماری های ساده که قبلا قابل کنترل بودند، اکنون به عفونت های کشنده تبدیل شده اند. مقاومت میکروبی شکلی از مقاومت دارویی است که در آن یک میکروارگانیسم ممکن است حتی زمانی که آنتی بیوتیک ها در محیط وجود دارد، زنده بماند. توکسوپلاسموزیس یک عفونت انگلی مهم در سراسر جهان است که توسط توکسوپلاسما گوندی ایجاد می شود. از آنجایی که توکسوپلاسما گوندی قادر به سنتز باز پورین نیست، پروتئین آدنوزین کیناز (EC. 2. 7. 1. 20) یک آنزیم مهم در مسیر زندگی این ارگانیسم است. به همین علت، آدنوزین کیناز اخیراً به عنوان هدفی برای تولید عوامل ضد توکسوپلاسموزیس در نظر گرفته می شود. این مطالعه با هدف توسعه یک مدل سه بعدی برای پیش بینی فعالیت مهارکننده های آدنوزین کیناز در توکسوپلاسما گوندی و یافتن مهارکننده های موثر جدید انجام شد. مقادیر قابل قبول 98/0، 83/0، و 91/0 به ترتیب برای شاخص های نیکویی برازش (R2)، اعتبار متقاطع داخلی (Q2) و اعتبار متقاطع خارجی (R2pred) مشاهده شد. انسجام مدل با استفاده از تجزیه و تحلیل Y-scrambling تایید شد و مقادیر 18/0~ و 0025/0~ به ترتیب برای R2intercept و Q2intercept مشاهده شد. این امر تأیید می کند که شاخص های محاسبه شده برای مدل اصلی بر اساس همبستگی شانسی بین متغیرهای مستقل و وابسته نبوده است. پس از غربالگری مجازی با استفاده Swiss Similarity در پایگاه داده ZINC، لیگاندهای جدید پیشنهاد شدند. Swiss ADME برای پیش بینی خواص فارماکوکینتیک ترکیبات جدید استفاده شد و یک ترکیب دارای پتانسیل مهاری مناسب برای تحقیقات بیشتر پیشنهاد شد

مقدمه: موتاسیون هایی که باعث بیان بالای فاکتور رشد اپیدرمی می شوند منجر به ایجاد سرطان می شوند. از این رو، این فاکتور به عنوان یک هدف مولکولی بالقوه برای درمان سرطان است و مهارکننده های این آنزیم در زمینه ی درمان سرطان اهمیت خاصی دارند. هدف این پژوهش بررسی بیوانفورماتیکی مهار آنزیم EGFR بوسیله ی تعدادی از مشتقات کینازولینون است. مواد و روش ها: این پژوهش به روش توصیفی – تحلیلی انجام شد. برای بررسی نحوه اتصال مشتقات کینازولینون به جایگاه فعال آنزیم، در ابتدا ساختار شیمیایی ترکیبات با استفاده از نرم افزار ChemBioDrawUltra نسخه 14 ترسیم شد. سپس به منظور بهینه سازی انرژی، به نرم افزار Hyperchem انتقال یافت. مطالعات داکینگ به وسیله نرم افزار AutoDock 4. 2 انجام شد و در مرحله نهایی، نتایج با استفاده از سه برنامه AutoDockTools، DS Visualizer و Ligplot مورد آنالیز قرار گرفتند. یافته ها: بر اساس نتایج به دست آمده از مطالعات داکینگ، مهم ترین پیوندهای درگیر در اتصال دارو با گیرنده، اتصالات هیدروفوبیک و پیوند هیدروژنی هستند. در میان تمام ترکیبات مورد مطالعه، بهترین نتایج داکینگ مربوط به ترکیب شماره 3 است. این ترکیب با منفی ترین سطح انرژی اتصال (-7. 53 Kcal/mol Δ Gbind=) تمایل بیشتری برای اتصال به اسیدهای آمینه ی کلیدی جایگاه فعال آنزیم EGFR دارد. بحث و نتیجه گیری: در پایان با توجه به اثربخشی بالا و نتایج داکینگ می توان نتیجه گرفت که ترکیب شماره 3 می تواند به عنوان مهار کننده موثر آنزیم EGFR مطرح شود.

سابقه و هدف: در این مطالعه از داکینگ و شبیه­سازی دینامیک مولکولی برای آنالیز برهم­کنش­های پیوندی میان سافرانال، یک ماده شیمیایی زیست فعال حاصل از زعفران و آپتامرهای ssDNA و ssRNA استفاده گردید. هدف اصلی، شناسایی آپتامرهای مناسب با قابلیت اتصال مؤثر به سافرانال، با تأکید بر تعیین تمایل پیوندی و پایداری دینامیکی بود. مواد و روش ها: داکینگ مولکولی با استفاده از AutoDock Tools 1.5.7 بر روی آپتامرهای انتخابی ssDNA (شناسه­های PDB= 6J2W، 7QB3 و 2L5K) و آپتامرهای ssRNA (شناسه­های PDB= 6V9B و 8D2B) انجام شد. پس از داکینگ مولکولی، از GROMACS 2020.1 برای انجام شبیه سازی دینامیک مولکولی به مدت 200 نانوثانیه برای دو آپتامر کاندید استفاده شد تا پایداری کمپلکس های آپتامر-لیگاند بررسی گردد. یافته ها : طبق نتایج داکینگ مولکولی، ΔG برای آپتامرهای 6J2W، 7QB3 و 2L5K به ترتیب 85/4-، 39/4- و 53/4- کیلوکالری بر مول و برای آپتامرهای 6V9B و 8D2B به ترتیب 27/5- و 31/5- کیلوکالری بر مول به دست آمد. آپتامر ssRNA 8D2B بهترین عملکرد را داشت. آپتامر ssDNA 6J2W نیز به دلیل کمترین ΔG انتخاب گردید. در شبیه­سازی دینامیک مولکولی، آپتامر ssRNA نوسانات قابل توجهی در RMSD پس از 40 نانوثانیه نشان داد و به ناپایداری در تعامل با سافرانال رسید، درحالی­که آپتامر ssDNA پایداری بیشتری داشت. نتایج RMSF نشان داد که برهم­کنش ssRNA-سافرانال نوسانات بالاتری نسبت به ssRNA مرجع دارد. نتیجه گیری: آپتامر ssDNA (6J2W) به عنوان گزینه ای مناسب برای توسعه حسگرهای مبتنی بر آپتامر پیشنهاد می­شود، اما برای تأیید اثربخشی آن، نیاز به اعتبارسنجی تجربی می­باشد. این مطالعه می تواند به پایش کیفیت و خلوص زعفران کمک نماید.

زمینه و هدف: پودوفیلوتوکسین به عنوان یکی از درمان های اصلی زگیل های تناسلی استفاده می شود. این ترکیب پیش ماده دارویی اتوپوزاید [1] و تنی پوزاید [2] است که در درمان سرطان های مختلف کاربرد دارد. علیرغم تعداد زیادی از مطالعات در زمینه سرطان ها، مکانیسم دقیق پودوفیلوتوکسین، مجهول و حل نشده باقی مانده است. داروهای شیمی درمانی موجب کاهش سلول های سرطانی از طریق القای آپوپتوز [3] می شوند. تنظیم مسیر آپوپتوز به طور گسترده ای در تحقیقات دارویی مورد مطالعه قرار گرفته است. فرآیند القای آپوپتوز از طریق کاسپازها انجام می شود. سرکوب فعالیت آنزیمی کاسپازهای بالغ در سلول های سرطانی در حضور اعضای خاص خانواده [4] IAPs مانند [5]XIAP، [6] cIAP1، و Survivin رخ می دهد. با اتصال ویژه Smac-mimetics [7] به این تنظیم کننده های منفی آپوپتوز، مهار کاسپازهای مربوط به واسطه IAPs برطرف می شود و آپوپتوز القا می شود. توسعه Smac-mimetics به عنوان داروهای ضدسرطان جدید، مورد هدف بوده است. در مطالعه حاضر با هدف بررسی مکانیسم اثر پودوفیلوتوکسین به عنوان یک Smac-mimetics بر روی مسیرهای احتمالی مهم آپوپتوزیس، از بیوانفورماتیک استفاده شد. روش بررسی: برای محاسبات برهمکنش مولکولی پودوفیلوتوکسین با پروتیین های مرتبط با کاسپازهای آغازگر و افکتور شامل XIAP/cAIP1-BIR3 [8] وSurvivin و همچنین Bcl-2 [9] و EGFR [10]، از روش داکینگ مولکولی استفاده شد. جایگاه اتصال نظری پودوفیلوتوکسین بر روی این پروتیین های آنتی آپوپتیک به عنوان مهارکننده تعیین شد تا اطلاعاتی از نحوه برهمکنش اولیه، انرژی آزاد اتصال و ثابت مهار با روش داکینگ مولکولی به دست آید. یافته ها: فعالیت پروآپوپتوتیک پودوفیلوتوکسین به عنوان یک عامل القاکننده آپوپتوز با مسیرهای سیگنالی کاسپازهای 3، 7، 8 و 9 مرتبط است. مکانیسم های کلیدی فعال سازی این کاسپازها ممکن است به دلیل اتصال پودوفیلوتوکسین و القا تغییرات کنفورماسیونی در جایگاه های اتصال XIAP/cAIP1-BIR3 و Survivin باشد که در نزدیکی یا در همان محل اتصال Smac-mimetics قرار گرفته اند. سه پیوند هیدروژنی قوی با اسیدآمینه های Tyr108، Ser117 و Glu118 نقش های مهمی در تثبیت و پایدار سازی کمپلکس Bcl-2-پودوفیلوتوکسین ایفا می کند. پودوفیلوتوکسین مشابه مهارکننده های EGFR چندین برهمکنش هیدروفوب و دو پیوند هیدروژنی قوی با Thr830 و Met769 با انرژی آزاد پیوندی kcal/mol 7. 85-و ثابت مهار Ki=1. 76 µ M تشکیل می دهد. نتیجه گیری: القای آپوپتوز در سلول های سرطانی توسط پودوفیلوتوکسین می تواند به چندین مکانیسم مختلف نسبت داده شود. کنفورماسیون های پیوندی پیش بینی شده نشان داد که پودوفیلوتوکسین دارای پتانسیل مهارکنندگی ارزشمندی می باشد. بنابراین، پودوفیلوتوکسین ممکن است به عنوان یک عامل ضد سرطان موثر برای تحقیقات بیشتر در توسعه دارو مورد توجه باشد.

زمینه و هدف: شیمی درمانی یکی از رایج ترین راه های قابل دسترس برای درمان سرطان است. مقاومت دارویی یکی از موانع موفقیت در شیمی درمانی سرطان است؛ بنابراین تحقیق در این زمینه برای کشف داروهای جدید ضروری است. هوموایزوفلاونوییدها ترکیبات طبیعی شناخته ای هستند که دارای فعالیت های فارماکولوژیک وسیعی هستند؛ بنابراین سنتز و ارزیابی سمیت سلولی هوموایزوفلاونوییدهای حاوی مورفولینواتوکسی همراه با شبیه سازی داکینگ مولکولی مورد توجه قرار گرفت. مواد و روش ها: دو 7-مورفولینواتوکسی هوموایزوفلاونویید در طی سه مرحله سنتز شدند. مرحله اول شامل یک واکنش SN2 بود که 7-هیدروکسی کرمانون با مورفولینواتیل کلرید هیدروکلرید در محیط بازی و تحت شرایط رفلاکس واکنش داد تا حد واسط 3 به دست آید، در مرحله دوم تراکم آلدولی حد واسط اخیر با آلدهید های مناسب در مجاورت HCl گازی در حلال اتانول صورت گرفت و درنهایت خنثی سازی با سود 5 درصد انجام شد. ساختار محصولات با روش های 13CNMR, 1HNMR و IR تایید و سپس سمیت سلولی ترکیبات بر روی رده های سلولیHT-29 و 3T3 ارزیابی شد. برای بررسی طرز اتصال ترکیبات با پروتیین توبولین، شبیه سازی داکینگ با استفاده از MOE انجام شد. یافته ها: دو مشتق مورفولینواتوکسی هوموایزوفلاونویید با راندمان تولید متوسط تا خوب تهیه شد. ارزیابی سمیت سلولی این ترکیبات، فعالیت رضایت بخشی را حاصل کرد. نتایج شبیه سازی داکینگ مولکولی، انرژی اتصال قابل قبولی از واکنش بین لیگاندها با جایگاه اتصال پروتیین توبولین را نشان داد: (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون برابر با 6838/7-و (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(3 و4 و5-تری متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون، 7/3727-کیلوکالری برمول انرژی آزاد کردند. نتیجه گیری: نتایج نشان داد که ترکیب (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون سمیت سلولی بیشتری نسبت به ترکیب (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(3 و4 و 5-تری متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون در مقابل رده های سلولی 29-HT و 3T3 دارد. نتایج مطالعات کامپیوتری، نتایج به دست آمده از آزمایش های برون تنی را تایید کرد و سه برهمکنش بین لیگاند (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون و اسیدهای آمینه 179α, Thr، 145α, Thr و 224α, Tyr در جایگاه فعال توبولین نشان داد.

مقدمه: یکی از مشکلات اصلی دیابت افزایش سطح گلوکز خون است. آنزیم آلفاگلوکوزیداز با تجزیه پلی ساکاریدها، به این افزایش گلوکز خون کمک می کند. مهار این آنزیم یکی از استراتژی های مهم در درمان دیابت می باشد. هدف: هدف از این مطالعه بررسی اثر مهارکنندگی ترکیبات طبیعی فلاونی موجود در میوه ها و گیاهان بر فعالیت آنزیم آلفاگلوکوزیداز در محیط in silico بود. روش بررسی: این تحقیق به شیوه توصیفی-تحلیلی صورت گرفت. به این منظور، ابتدا ساختار ترکیبات فلاونی و آلفاگلوکوزیداز به ترتیب از پایگاه های PubChem و PDB دریافت شدند. سپس خصوصیات فیزیکوشیمیایی ترکیبات فلاونی توسط پایگاه Zink و سرور Swiss ADME پیش بینی شدند. در نهایت، برای انجام داکینگ مولکولی و برهم کنش میان ترکیبات فلاونی و آنزیم به ترتیب از محیط های Molegro Virtual Docker 6. 0 وMolegro Molecular Viewer 2. 5 استفاده شد. نتایج: ترکیبات فلاونی مورد بررسی از لحاظ خصوصیات فیزیکوشیمیایی مطلوب هستند و همچنین تمامی ترکیبات فلاونی مورد مطالعه قادر به مهار آنزیم آلفاگلوکوزیداز هستند. اما از میان این ترکیبات، دو ترکیب نوبیلتین و لوتیولین به ترتیب با 78/98-و 87/96-کیلوژول بر مول کمترین انرژی منفی و بنابراین امتیاز داکینگ بیشتری نسبت به کنترل مثبت (میگلیتول) داشتند. نتیجه گیری: ترکیبات فلاونی مورد بررسی بویژه نوبیلتین به دلیل قرارگیری مناسب در جایگاه فعال آنزیم، از اثر مهارکنندگی بیشتری نسبت به سایر ترکیبات مشابه برخوردار است. در نتیجه بعد از مطالعه بیش تر این ترکیب در محیط های برون تنی و درون تنی ممکن است بتوان از آن به عنوان یک گزینه مناسب جهت مهار آلفاگلوکوزیداز و در نتیجه درمان دیابت استفاده نمود.

زمینه و هدف: لیشمانیوز به عنوان یک بیماری انگلی ناشی از جنس لیشمانیا درنظر گرفته می شود. عدم درمان بعد از درمان دارویی یکی از مشکلات عمده بیماری لیشمانیوز است. شناسایی پروتیین هدف یک عامل مهم برای دستیابی به توسعه دارو است. از این رو، پروتیین کینازها نقش مهمی در طراحی دارو دارند (مانند، LmxMPK و CRK3). این مطالعه به منظور پیش بینی و ارزیابی ساختار سه بعدی پروتیین E9BJT5 در لیشمانیا و تمایل اتصال آن برای مسدودکننده های مختلف کانال کلسیم انجام شده است. مواد و روش ها: ساختار سه بعدی پروتیین E9BJT5 توسط سرورهایI-TASSER و Procheck، به ترتیب، پیش بینی و ارزیابی گردید. در روش داکینگ مولکولی، فعل وانفعالات مسدودکننده های مختلف کانال کلسیم در مدل پیش بینی شده E9BJT5 با کمک نرم افزار PyRx درAutodock vina بررسی گردید. پس از آن، نتایج تعامل با نرم افزار Chimera مورد تجزیه وتحلیل قرار گرفت، و بنابراین فعل وانفعالات قوی تر شناسایی شد. نتایج: نتایج داکینگ نشان داد که لیدوفلازین و لرکانیدیپین (به ترتیب با مقادیر 3/8-و 6/7-کیلوکالری بر مول) به عنوان داروهای برتر در اتصال به جایگاه فعال پروتیین شناخته می شوند. نتیجه گیری: در این مطالعه، به روش in silico، پروتیینE9BJT5 می تواند هدفی مناسب برای طراحی داروهای جدید دربرابر انگل لیشمانیا باشد. نتایج داکینگ نشان می دهد که دو داروی (لیدوفلازین و لرکانیدیپین) ممکن است به عنوان داروهای بالقوه ضد لیشمانیایی درنظر گرفته شوند. برای ارزیابی تعاملات بین لیگاندها و هدف مطالعات بیشتر توصیه می گردد.

زمینه و هدف: امروزه، دیابت شیرین یک چالش عمده برای سلامتی انسان است. سرین/تریونین پروتیین کیناز 4 (STK4) یک تنظیم کننده اصلی مرگ سلول های بتای پانکراس و از دست دادن عملکرد این سلول ها بوده و افزایش فعالیت آن می تواند منجر به دیابت نوع 1 و 2 شود. نقض STK4 منجر به بازیابی سلول های بتای واجد عملکرد و قند خون طبیعی می شود. در مطالعه حاضر، برای اولین بار، از مدل سازی مولکولی جهت کشف مهارکننده قوی علیه STK4 استفاده شده است. مواد و روش ها: در این مطالعه، از میان 51220 مولکول در پایگاه داده ZINC، ما جهت انجام غربالگری مجازی و انتخاب مهارکننده های موثر علیه STK4 از روش داکینگ مولکولی استفاده کردیم. ساختارهای با کمترین انرژی آزاد اتصال، مورد مطالعه دینامیک مولکولی توسط نرم افزار Desmond به مدت 100 نانوثانیه قرار گرفتند. خواص ADME ترکیبات انتخاب شده توسط نرم افزار Qikprop محاسبه شد. یافته ها: غربالگری مجازی نشان داد که ترکیبات با شماره شناسایی ZINC95918625، ZINC85569233، ZINC03874317، ZINC00105086 و ZINC14819359 می تواند به عنوان مهارکننده های STK4 مورد بررسی قرار گیرد. در میان آنها، مولکول ZINC95918625 دارای کمترین انرژی آزاد اتصال بود (11/67-کیلوکالری بر مول). پس از 100 نانوثانیه از دینامیک مولکولی، مولکول ZINC95918625 با ریشه آمینواسیدهای لایزین 59، گلوتامات 73، سیستیین 105، و گلایسین 153 از آنزیم STK4 از طریق پیوند هیدروژنی برهم کنش داد. آنالیز ADME نشان داد که همه پارامترهای فارماکوکینتیکی مولکول ZINC95918625 در دامنه قابل قبول بود. نتیجه گیری: مطالعه ما می تواند اطلاعات باارزشی در مورد مهارکننده های جدید شناسایی شده برای درمان دیابت ارایه دهد. نتایج این مطالعه نشان می دهد که مولکول ZINC95918625 می تواند به عنوان یک مهارکننده جدید آنزیم STK4 در مطالعات تکمیلی مورد استفاده قرار گیرد.

آلزایمر شایع ترین نوع بیماری زوال عقل در افراد بالای 65 سال می باشد که علت اصلی و روش درمان قطعی آن تاکنون به درستی مشخص نشده است. مطالعات آسیب شناختی، تشکیل پلاک های فیبری و توده های تجمع یافته پروتئین آمیلوئید بتا در سیستم اعصاب مرکزی را به عنوان یکی از دلایل بیماری آلزایمر پیشنهاد و مهار این فرایند را به عنوان روش درمان موثر برای این نوع بیماری معرفی کرده اند. ناحیه والین 10- اسیدگلوتامیک 22 از پروتئین آمیلوئید بتا، در فرایند تجمع منومرها، تشکیل توده های محلول و پلاک های فیبری نامحلول نقش اساسی را ایفا می کند. ازاین جهت، مهار این ناحیه می تواند فرایند آمیلوئید شدن را متوقف و از پیشرفت آن جلوگیری کند. گزینه دارویی استفاده شده در این پژوهش، پنتا -پپتاید جداشده از پایانه کربوکسیل پروتئین آمیلوئید بتا با توالی گلیسین 33- گلیسین 37 می باشد و نحوه اتصال آن به ناحیه والین 10- اسیدگلوتامیک 22 از پروتئین آمیلوئید بتا 42 به روش شبیه سازی ترکیبی داکینگ و دینامیک مولکولی مورد بررسی قرار گرفته است. درنتیجه این شبیه سازی، سه محل پیوند پایدار برای اثر پنتا-پپتاید بر گیرنده مشخص شد و تحلیل های ساختاری بر روی این محل های پیوند نشان دادند که پنتا-پپتاید استفاده شده با مهار ناحیه والین 10- اسیدگلوتامیک 22، می تواند از تجمع و تشکیل توده های پروتئینی آمیلوئید بتا 42 جلوگیری کند. پژوهش حاضر توالی پپتیدی گلیسین 33- گلیسین 37 را به عنوان داروی موثر در درمان بیماری آلزایمر به دیگر مطالعات پیش کلینیکی در این زمینه، معرفی می کند.